전 세계 10억 명에 달하는 비만 환자에게 희소식이 전해졌다. 기초과학연구원(IBS, 원장 노도영) 인지 및 사회성 연구단 이창준 단장 연구팀은 뇌 속 별모양의 비신경세포 ‘별세포’에서 지방 대사 조절 원리를 찾았다. 나아가 직접 개발한 신약 ‘KDS2010’을 투여한 동물 실험에서 식사량 조절 없이 체중 감량도 성공했다.
공복감과 체내 에너지 균형은 뇌의 측시상하부가 관장한다. 측시상하부 신경세포들이 지방 조직으로 연결돼 지방 대사에 관여한다고 알려졌지만, 정확한 지방 대사 조절 기전은 밝혀지지 않았다.
연구진은 측시상하부에서 억제성 신경물질인 ‘가바(GABA)’의 수용체를 특이적으로 발현하는 신경세포 군집 GABRA5를 발견했다. 이어 비만 쥐 모델에서 GABRA5 신경세포의 주기적 발화가 현저히 감소함을 확인했다. 화학유전학적 방법으로 GABRA5 신경세포의 활성을 억제하니 지방 조직의 열 발생(에너지 소진)이 감소, 지방이 축적되어 체중이 증가했다. 반대로 측시상하부의 GABRA5 신경세포가 활성화되면 체중이 감소했다. GABRA5 신경세포가 체중 조절 스위치인 셈이다.
연구진은 측시상하부의 별세포가 GABRA5 신경세포의 활성을 조절함을 발견했다. 별세포의 수와 크기가 증가한 반응성 별세포(Reactive Astrocyte)는 마오비(MAO-B) 효소를 발현해 지속성 가바를 다량 생성함으로써 주변의 GABRA5 신경세포를 억제했다. 반응성 별세포의 마오비 유전자 발현을 억제하면 가바 분비가 줄어 GABRA5 신경세포가 활성화되고, 지방 조직의 열 발생을 촉진함으로써 식사량 조절 없이 체중이 감소했다. 반응성 별세포의 마오비 효소가 비만 치료의 효과적 표적임을 실험으로 증명한 것이다.
나아가 2019년 뉴로바이오젠으로 기술 이전하여 현재 임상 1상 시험 중이며 2024년 임상 2상 예정인 선택적·가역적 마오비 억제제 'KDS2010'을 비만 쥐 모델에 투여하는 실험을 진행했다. 이 역시 식사량에 영향을 미치지 않으면서도 지방 축적 및 체중을 크게 감소시켰다.
제1저자 사문선 박사후연구원은 “기존의 시상하부를 표적한 비만 치료제는 식욕 조절에 관련된 신경세포 기전에만 집중된 측면이 있었다”며, “이를 극복하고자 비신경세포인 별세포에 주목하였고 반응성 별세포가 비만의 원인임을 밝혔다”고 전했다.
연구를 이끈 이창준 단장은 “비만은 세계보건기구(WHO)가 ‘21세기 신종 감염병’으로 분류하고 세계 10대 건강 위험 요인 중 하나로 지정할 만큼 현대인의 건강을 심각하게 위협하고 있다”며, “차세대 비만 치료제로 부상할 KDS2010으로 식욕 억제 없이 효과적인 비만 치료가 이뤄질 수 있기를 기대한다.”고 전했다.
연구 결과는 네이처(Nature) 자매지이자 대사 분야 세계적 학술지인 ‘네이처 메타볼리즘 (Nature Metabolism, IF=20.8)’에 9월 1일 온라인 게재됐다.
논문/저널/저자
Hypothalamic GABRA5-positive Neurons Control Obesity via Astrocytic GABA Nature Metabolism (2023)
사문선, 유은선, 고우현, 박민구, 장현준, 양용열, 므리둘라 발라, 이재훈, 임지운, 원우진, 권재, 권준호, 성예진, 김병은, 안희영, 이승은, 박기덕, 서판길, 손종우, 이창준
연구내용 보충설명
비만에 관련된 많은 치료제들이 나오고 있지만, 시상하부의 신경 세포를 타겟으로 하는 기존의 비만 치료제들은 부작용이 크거나 효과가 미미했다. 연구진은 이러한 문제점을 극복하기 위해 고지방 식이가 생쥐의 시상하부의 별세포에 미치는 영향을 밝히고자 했으며, 반응성 별세포의 반응성을 되돌리면 비만을 치료할 수 있을 것이라는 가설을 세워 연구를 시작하게 됐다.
연구진은 실험을 통해 비만 쥐 모델에서 측시상하부에 있는 반응성 별세포의 증가된 마오비 효소가 지속성 가바를 많이 만들어 냄을 밝혔다. 그리고 이 지속성 가바가 주변에 있는 GABRA5 신경세포를 억제하여 비만을 일으키고 악화시킴을 증명했다. 나아가 동물실험을 통해 반응성 별세포의 마오비 유전자 발현을 유전적으로 억제하거나 약물을 통해 억제하면 음식 섭취량에는 영향을 주지 않으면서도 갈색 지방 조직의 열 발생을 촉진시키고 상당한 체중 감소를 유도함을 관찰했다.
이로써 측시상하부의 반응성 별세포를 타겟으로 하여, 식욕에 영향을 주지 않으면서 효과적으로 체중을 줄일 수 있는 새로운 관점의 약물을 제시했다.
연구 이야기
[연구 과정] 이번 연구는 한국과학기술원(KAIST), 울산과학기술원(UNIST), 한국과학기술연구원(KIST)의 연구진들과 함께 기초과학연구원(IBS)의 세계적인 수준의 첨단 장비를 활용하여 오랜 시간을 연구한 끝에 맺은 결실이다.
연구진은 전기생리학, 조직화학 염색, 화학유전자적 억제, 유전자적 발현감소, 대사 측정, 헤마톡실린과 에오신 염색 등의 실험을 통해 비만과 관련된 뇌 영역에서 신경세포와 별세포의 관계를 다각도로 연구했다. 그 결과, 반응성 별세포에 과발현된 마오비가 지속성 가바를 과도하게 분비하여 GABRA5 신경세포를 억제하여 비만을 유발하고 악화시킴을 확인했다.
연구진은 연구의 마무리 과정에서 생명 과학 분야 오픈 액세스 플랫폼인 바이오아카이브(bioRxiv)에 출판전 논문(preprint) 형식으로 게재하였는데, 대사 분야 세계적 권위지 네이처 메타볼리즘(Nature Metabolism)의 시니어 에디터인 Ashley Castellanos-Jankiewicz가 먼저 네이처 메타볼리즘에 투고를 제안했다. 이후 에디터의 지지와 리뷰어들의 발전적인 코멘트를 받아 연구를 더 완성도 있게 마무리할 수 있었다.
[어려웠던 점] 연구 과정에서 가설대로 결과가 나오지 않아 낙담한 적도 있었다. 고지방 식이를 하는 생쥐에서 마오비 발현을 줄였을 때, 식이량이 변하지 않았지만 살이 빠졌기 때문에 전체 에너지 대사량이 줄었을 것이라고 가설을 세웠으나 결과는 차이가 없었다. 하지만 훌륭한 동료 연구자들과 문제 해결을 모색하고 토론함으로써 새로운 방향을 찾아갈 수 있었다. 그 결과 전체적인 실험 동물의 에너지 대사량은 차이가 없었지만, 지방 조직에서의 대사가 증가되었음을 관찰하였다. 이러한 어려움이 있었지만, 이렇게 생각지 못한 새로운 방향으로 연구가 진행된 것이 즐거웠다.
[성과 차별점] 지금까지 비만에 대한 연구는 비만의 원인을 지방 세포를 포함한 주변 조직(peripheral tissue)에서 찾았으나, 이번 연구는 비만의 원인이 뇌에 있음을 명쾌하게 밝힌 최초의 연구이다. 이전에도 고지방 식이 후에 시상하부의 별세포가 비대해지고 반응성을 보인다는 보고가 있었지만, 그 메커니즘을 제시하면서 비만 치료를 위한 약물까지 제시한 연구는 찾아보기 어렵다.
이번 연구로 측시상하부의 GABRA5 신경세포 군집을 발견하고, 이 신경세포와 별세포와의 관계를 종합적으로 관찰하는 데 성공했다. 특히, 반응성 별세포가 지속적으로 분비하는 가바를 줄였을 때, GABRA5 신경세포의 활성이 회복된다는 점에 주목할 필요가 있다. 이는 기존에 신경세포에 집중되었던 비만 치료제의 관점에서 벗어나 식욕을 억제할 필요 없이 비만을 치료할 수 있는 새로운 치료 타겟을 제시했다.
[향후 연구계획] 이번 연구에서 고지방 식이를 한 생쥐들의 시상하부 별세포가 비대해짐을 관찰하였는데, 고지방 식이가 별세포를 어떻게 비대하게 만들고 GABA를 생성하게 하는지에 대한 추가 연구가 필요하다.
출처: [BRIC Bio통신원] 뇌 속 별세포 조절해 실컷 먹고 지방만 쏙 빼는 ‘다이어트’ 가능해진다 ( https://www.ibric.org/myboard/read.php?Board=news&id=354493 )
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